斑馬魚研究顯示　針對腸道細胞端粒可逆轉衰老

在減緩人類衰老方面，端粒 (Telomere) 多年來都是其中一個學界主要目標。這些在染色體末端的複雜、重複的 DNA 序列，會以自身換取每次縮短細胞分裂的時間，最終導致細胞死亡。

關於逆轉這種縮短是否可以令人「長生不老」尚無定論，但最新刊於《自然衰老》的斑馬魚的研究表明，延長這些半透明小魚腸道細胞中的端粒時，能逆轉了斑馬魚整體衰老跡象。該團隊又表示，數據支持腸道以某種方式控制所有組織衰老的古老說法。

在胚胎發育過程中，一種叫做端粒酶 (Telomerase) 的酵素會延長端粒長度，使細胞能更頻繁地分裂。不過，在成年人的大多數細胞中，端粒酶基因基本上被關閉，並只會在快速分裂的癌細胞中重新啟動。

過去一些證據表明，給老鼠注射端粒酶可以逆轉衰老情況，包括抑制白髮出現、認知能力下降等。然而，用端粒酶治療人是有風險並可能導致癌症，而且這種酶很難進入身體的每個細胞。 最近對人類的研究還發現，雖然短端粒會引起炎症，但長端粒會帶來更高的癌症風險。

為了弄清楚更有針對性的端粒酶治療是否會更有效，是次團隊以斑馬魚進行研究。因為這些預魚是研究衰老的良好模型，其端粒自然長度與人類的長度大致相同。

團隊關閉了斑馬魚中的端粒酶基因，導致牠們過早地出現 DNA 損傷和隨著衰老而出現的代謝問題，其預期壽命也減少了 70% 。團隊更發現，這些衰老情況在斑馬魚的腸胃道尤為明顯。 這是因為腸道中的細胞經常分裂以再生器官的內壁，所以端粒往往比大多數其他類型的細胞更短。

團隊其後將這些魚的腸胃道與注射了信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 片段的魚的腸胃道進行比較，這些 mRNA 編碼一種酶，可以重新激活腸道中失效的端粒酶基因。 這些魚還在同一器官中獲得了一段編碼額外端粒酶基因的 DNA ，以加長腸道中的端粒，並恢復了細胞增殖和替換受損組織的能力；而與衰老相關的基因則被關閉，令腸壁滲漏較少。

端粒酶還改善了因為無端粒酶的老化而減慢的新陳代謝。生活在斑馬魚腸道中的微生物組，也變得更像在年輕魚身上發現的細菌群落。但端粒酶的抗衰老作用不僅限於腸道：僅在腸道中產生端粒酶的斑馬魚在其產生血液和免疫細胞的腎骨髓中的 DNA 損傷較小，其睾丸細胞也保留到增殖能力。

平均而言，有端粒酶的斑馬魚比完全缺乏端粒酶的壽命長 40%，並且在晚年時更健康，腎臟和睾丸中的細胞增殖更多。當有一個額外的端粒酶基因時，這些酶也大大改善了老年斑馬魚的整體健康狀況，並消除了其腸道中的衰老跡象。

無參與研究的西班牙國家癌症研究中心研究員 Maria Blasco 表示，考慮到無端粒酶的小鼠往往會出現腸道損傷，腸道中的端粒延長可以延長魚類壽命似乎不足為奇。她亦希望了解，端粒酶是否會對無腸道問題的老年魚產生同樣的效果。

結果表明，當一個特定器官出現問題時，會影響其他器官，包括廣泛的炎症或腸道微生物組的錯誤組合。不過，目前尚不清楚腸道是否是唯一一個發生問題時，會對衰老和整體健康造成影響的器官。團隊下一步將是弄清楚腸道究竟是如何影響身體其他部分，這可能會在未來開發出有針對性的人類治療方法。

來源：

Science, Scientists prevent signs of aging in zebrafish by targeting the gut

報告：

El Maï, M., Bird, M., Allouche, A. & et al. (2023). Gut-specific telomerase expression counteracts systemic aging in telomerase-deficient zebrafish. Nat Aging 3, 567–584. doi: 10.1038/s43587-023-00401-5

文／AC