染色體末端損傷製「喪屍細胞」 增癌病變風險

實人體也有一些稱為「喪屍細胞」的細胞,而最新刊於《自然結構與分子生物學》的研究指,對染色體末端的損傷會產生仍然存活但無法發揮本身作用的「喪屍細胞」。

當細胞準備分裂時,其 DNA 緊緊纏繞在蛋白質周圍,形成為遺傳物質提供結構和支持的染色體。在這些染色體的末端是重複的 DNA 片段,稱為端粒 (telomere) ,形成一個保護帽以防止對遺傳物質造成損害。然而,每次細胞分裂時,端粒都會縮短;隨著年齡增長,細胞分裂越來越多,端粒變得越來越短,並且更有可能失去保護 DNA 的能力。

對遺傳物質的損害會導致突變,令細胞不受控制地分裂並有機會引起癌症。當細胞在分裂太多次後,端粒變得太短並可能在過程中產生損傷時,細胞會通過進入一種喪屍狀態,阻止細胞進行稱為細胞衰老 (cellular senescence) 的分裂,達到避免癌變的目的。

染色體末端的重複 DNA 片段(綠色)被稱為端粒 (telomere) 
Credit: Rockefeller University

喪屍細胞為雙面刃

由於對細胞死亡有抵抗力,所以「喪屍細胞」會隨著年齡而累積:這些細胞可促進附近有癌變風險的細胞衰老,並吸引免疫細胞清除癌細胞,但同時也可通過損害組織癒合和免疫功能,以及通過分泌促進炎症和腫瘤生長的化學物質而導致疾病。

是次團隊想知道對端粒的直接損傷,是否足以引發衰老並製造「喪屍細胞」,因此團隊將一種蛋白質附著在實驗室培養的人類細胞端粒上。然後在蛋白質中添加了一種光敏色素:在細胞上照射遠紅外線時,會誘導蛋白質在端粒產生氧自由基,破壞 DNA 的高反應性分子,從而保留染色體的其餘部分和細胞。

團隊發現,即使保護帽無縮短,對端粒的直接損傷足以將細胞變成「喪屍細胞」,而造成這種情況的原因可能是端粒 DNA 複製被破壞,使染色體更易受到損傷或突變。

端粒會隨著年齡增長而自然縮短,會通過信號細胞在達到一定長度時變成「喪屍」來限制細胞分裂的次數。在現實生活中,接觸到空氣污染和煙草等有害化學物質而產生的過量自由基,同樣會加速端粒縮短,導致心血管疾病、代謝疾病和癌症。研究表明,端粒不僅可以作為指示細胞分裂次數過多的鬧鐘,還可以作為探測有害物質的警號。

學界正在研究可以保護端粒免受損傷並防止「喪屍細胞」累積的治療方案。多項針對小鼠的研究發現,去除喪屍細胞可改善認知功能、肌肉質量和功能以及從病毒感染中康復的速度。有團隊亦在開發一種名為 senolytics 的藥物,既可以殺死喪屍細胞,也可從一開始就阻止它們形成。是次團隊則研究端粒損傷將如何在不分裂的細胞中發揮作用,例如神經元或心肌細胞。

來源:

The Conversation, Cells become zombies when the ends of their chromosomes are damaged – a tactic both helpful and harmful for health

報告:

Barnes, R.P., de Rosa, M., Thosar, S.A. & et al. (2022). Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening. Nat Struct Mol Biol 29, 639–652. doi: 10.1038/s41594-022-00790-y

文/AC

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