發現人類版本代謝基因　助人腦製造更多神經元增認知能力

人類經常對祖先能發展出更大的大腦感到自豪，因為這幫助人類發展出提前計劃、溝通和創造的能力。在我們的大腦內，我們平均擁有 860 億個神經元，比其他靈長類近親多三倍。多年來，學界一直試圖弄清楚人類是如何設法發展出如此多的腦細胞。

最新刊於《科學》的研究就指出，代謝基因中的一個氨基酸變化有助我們的大腦比其他哺乳類動物發展出更多的神經元，同時也比我們已滅絕近親尼安德特人更多。

2016 年，德國馬克斯普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所神經生物學家 Wieland Huttner 的團隊發現，在現代智人、尼安德特人和丹尼索瓦人中發現的 ARHGAP11B 基因突變，導致更多的細胞發育成神經元，但該突變並無在其他靈長類動物中發現。

儘管現代智人的大腦與尼安德特人的大腦大小相差不遠，但大腦形狀的不同，令智人創造了這些已滅絕近親從未開發過的複雜技術。因此， Huttner 的團隊此後一直著手尋找尼安德特人和現代智人之間的遺傳差異，特別是在產生新皮質 (neocortex) 神經元的細胞中。新皮質是是大腦皮質新演化出來的區域，也是我們大腦中最大和最近演化而成的部分，與一些主要認知過程例如空間推理和理解語言有關。

多組實驗分析 TKTL1 基因影響

團隊在是次研究中集中分析 TKTL1 ，這是一種在現代人類中具有從賴氨酸到精氨酸的單一氨基酸變化基因，而人類的版本由尼安德特人和其他哺乳類中取得。

通過分析之前公佈的數據，團隊發現 TKTL1 主要在稱為基底放射狀膠質細胞 (basal radial glia) 的祖細胞中表達，這些細胞在發育過程中會產生大部分皮層神經元。

當團隊將人類和古代版本的基因插入小鼠體內，有人類版本 TKTL1 的小鼠大腦比古代版本的產生更多基底放射狀膠質細胞，繼而發展出更多皮層神經元。

除此之外，團隊還想知道 TKTL1 是否影響了人類大腦的深度褶疊，這個特徵容許人類在有限的頭骨內容納更多的額外神經元；小鼠大腦完全沒有這些褶疊，但攜帶古老版本  TKTL1 的雪貂儘，其大腦仍有一些褶疊。當研究人員將人類版本的基因插入雪貂時，這些雪貂大腦會產生更多的皮層神經元並生長出更多大腦褶疊。

接著，團隊使用基因編輯技術 CRISPR 敲除人類胎兒新皮質細胞中的 TKTL1，發現缺乏該基因的組織產生較少基底放射狀膠質細胞。最後，團隊比較了兩種版本的基因在由漂浮在培養皿中的人類胚胎細胞製成的類人腦中的作用。與古老基因版本相比，人類版本再次導致更多的祖細胞和最終更多的神經元出現。 Huttner 指出，雖然可能涉及其他基因，但發現「表明這一基因是塑造我們大腦的重要因素」。

團隊還通過在人體組織和小鼠中進行的實驗，探索了 TKTL1 是如何發揮其作用： TKTL1 會編碼一種酶 (enzyme) ，可幫助細胞產生脂肪酸，脂肪酸在細胞分裂中很重要，團隊懷疑人類版本產生的額外脂肪酸容許祖細胞生長和分裂更多，從而產生更多的神經元。

或可建立影響神經發育基因庫

無參與研究的加州大學聖地亞哥分校醫學院神經科學家 Alysson Muotri 向《科學》表示， Huttner 團隊的實驗可媲美環法單車賽一樣複雜。然而，他希望該團隊也探索過修改後的類人腦中電活動的變化。 Muotri 團隊去年展示了 NOVA1，另一種在現代人類中具有獨特版本的基因，改變了類人腦的外觀、生長和電活動。如果 TKTL1 的發現被其他團隊確認，人類將可建立一個可能影響神經發育的基因庫，而這些基因正在人口中被積極選擇。

蘇黎世大學古人類學家 Christoph Zollikofer 則指，研究提出了全新的證據，展示了人類的大腦與尼安德特人的有何不同。不過，他警告這些數據無法解決關於尼安德特人心理能力的爭論——大腦大小和神經元數量並不總能轉化為有更高的智力，神經元之間的連接對有更好的認知能力更為關鍵。

來源：
Science, ‘Breakthrough’ finding shows how modern humans grow more brain cells than Neanderthals

報告：
Pinson, A., Xing, L., Namba, T. & et al. (2022). Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science, Vol377, Issue 6611. doi: 10.1126/science.abl6422

文／AC、審／WL