發現兩個罕見基因變異致幼童暴食　可靠合成荷爾蒙、禁食與運動減肥

「暴食」在天主教義中的七宗罪之一，但有些人並非因為要行惡才會無時無刻都吃到猶如食不果腹一樣。最新刊於《新英格蘭醫學雜誌》病例報告指，兩名飢餓感幾乎永不滿足的小孩，體內出現了前所未見的基因突變，干擾了告訴身體何時飽的關鍵荷爾蒙瘦素 (Leptin) 的分汾。

在正常情況下，身體的白色脂肪組織產生瘦素後，會進入腦幹和下丘腦，這些有助控制食慾的大腦區域：進食與停食間，另一種荷爾蒙飢餓素 (Ghrelin) 會不斷波動，但瘦素水平則會保持相對穩定，並且與體內白色脂肪總量有關。 因此，瘦素會告訴身體脂肪中到底儲存了多少能量，並在這些能量儲存量過低時將身體轉變為「飢餓模式」。

極少數情況下，人會攜帶干擾瘦素產生或分泌的基因突變，阻斷瘦素在大腦中的作用。此前，學界已發現 21 種這些基因變異，導致攜帶者出現無法滿足的飢餓感，即所謂的「食慾過盛」。

在是次報告中，團隊描述了兩個無血緣關係的 14 歲男孩和 2 歲女孩，兩人均攜帶略為不同的瘦素破壞基因突變。

這兩個小孩的血液中都含有高水平的瘦素，情況與他們的高體脂率相吻合。在排除了 Prader-Willi 和 Bardet-Biedl 綜合症兩種可能導致兒童食慾旺盛和體重增加的罕見遺傳病後，該醫生團隊檢查了兩個小孩的瘦素基因 LEP ，發現兩人都都攜帶略為不同版本的 LEP 基因，並分別將男孩與女孩的版本命名為 P64S 和 G59S 。

通過對實驗室培養皿中的人體細胞進行研究，該團隊測試了兩人的瘦素與大腦中通常會插入的受體結合程度，並發現兩種版本都與受體結合，但只觸發極微量的信號；而在正常瘦素存在情況下，變異版本會直接阻斷受體，不允許正常瘦素插入。

換言之，雖然兩名小孩都能產生大量瘦素，但其版本無法發出正常訊號，通知大腦身體已儲存了足夠能量，他們也因此不斷暴食。

為了治療該兩名小孩，醫生處方人工合成的瘦素美曲普汀 (Metreleptin) 。起初，兩名小孩都需要「高於平常劑量」的美曲普汀治療，以克服大腦中變異瘦素版本的影響。兩名小孩也參加了禁食和運動計劃，以幫助減少體內白色脂肪，從而減少瘦素產生，最終令「食物攝入和飽腹感正常化」，其體重也有減輕了。雖然最終兩名小孩都產生了抗美曲普汀的抗體，但這似乎並沒有影響藥物的有效性，無嚴重副作用，且是醫生預計之內。

來源：
Live Science, Doctors identify never-before-seen genetic mutations that led to 2 children’s insatiable hunger

報告：

Funcke, J., Moepps, B., Roos, J. & et al. (2023). Rare Antagonistic Leptin Variants and Severe, Early-Onset Obesity. NEJM 2023; 388:2253-2261. doi: 10.1056/NEJMoa2204041

文／AC